买卖股票平台 高危黑色素瘤ctDNA检测预测生存预后及术后复发

局部晚期黑色素瘤的预后存在差异。目前，尚无可靠标准对疾病复发风险进行分层，来确定哪些患者将从辅助治疗中取得最大获益。循环肿瘤 DNA（ctDNA）是一种新兴的生物标志物，用于评估血液中肿瘤来源 DNA 的存在。我们使用定制的肿瘤知情检测（RaDaR®）对66例接受根治性治疗的黑色素瘤患者前瞻性采集的276份血浆样本进行ctDNA检测。采集时间点包括标志性时间点（完成局部治疗后）和每 3-6 个月一次，最长 2 年。19 例患者（29%）至少有一份血浆样本检测到 ctDNA买卖股票平台，包括 6/65（9%）在标志性时间点（术后样本）检测到。标志性时间点 ctDNA 阳性与较短的总生存期（OS；中位 OS 22.7 个月vs未达到，对数秩 P 值 = 0.01）和较短的无复发生存期趋势（RFS；中位 RFS 15.7 个月vs未达到，对数秩 P 值 = 0.07）相关。在 10 例患者中，检测到 ctDNA 阳性比疾病复发早 128 天（范围 8-406 天）。本研究数据表明，术后 ctDNA 阳性可以识别预后较差的患者，连续 ctDNA 检测可能有助于更早地识别疾病复发。

研究背景

局部晚期黑色素瘤是一种高度异质性的疾病，具有不同的复发风险（例如 IIIA 期患者为 39%，而 IIIC 期患者为 ∼70%）。在 III 期和手术切除的 IV 期疾病中，免疫检查点抑制剂（ICI）辅助治疗，或 BRAF/MEK 靶向药物用于肿瘤携带 BRAF 突变的患者，可以延长无复发生存期（RFS）。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗 [抗程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）ICI] 可以延长 IIB 期和 IIC 期疾病的 RFS。然而，基于病理学的分期系统在最佳确定复发风险方面存在局限性，因为即使在最早期疾病中也观察到复发。相反，很大一部分接受辅助治疗的患者要么治疗过度（仅通过手术即可治愈），或尽管接受了全身治疗，但仍出现复发。为改善患者预后，迫切需要可靠的生物标志物来确定复发风险，识别真正将从辅助治疗中获益的患者。

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循环肿瘤 DNA（ctDNA）是一种用于检测外周血中肿瘤相关遗传物质的微创方法，在晚期环境中广泛用于临床，目前在多种肿瘤类型中，正评估 ctDNA 检测在局部疾病中用于指导治疗和随访决策的效用。在黑色素瘤中，ctDNA 动力学显示出反映疾病状态和在常规影像学之前预测治疗结局的潜力。De Simoni 等人最近回顾了 ctDNA 在非转移性黑色素瘤中的应用。大多数现有黑色素瘤研究的主要局限之一是使用微滴式 PCR（dPCR）方法导致通量较低。该技术通过识别有限数量的分子改变（例如 BRAF 和 NRAS 突变）来检测 ctDNA 的存在。重要的是，>20% 的皮肤黑色素瘤病例没有已知的驱动基因变异；因此，他们的 ctDNA 无法通过 dPCR 检测到。当考虑罕见的黑色素瘤亚型（如黏膜或肢端黑色素瘤）时，这一比例甚至更高。肿瘤异质性和克隆进化可能导致在追踪转移灶时，原发性黑色素瘤中发现的单基因突变提供的信息有限。研究单个驱动突变以外的基因组特征的能力，对于增加从使用ctDNA指导临床管理中获益的患者数量很关键。

定制的肿瘤知情 ctDNA panel是检测 ctDNA 的高灵敏度方法，有可能改善治愈性环境中的风险分层。该方法包括对肿瘤组织样本进行测序，为定制的 ctDNA 检测选择相关突变。对于接受抗 PD-1 治疗的转移性疾病患者，定制 ctDNA 水平的降低与治疗反应相关。在多种癌症中，在局部晚期环境中，通过定制 ctDNA panel评估分子残留病（MRD）可更好地预测预后。在此背景下，对于黑色素瘤患者，肿瘤知情定制 ctDNA panel或可改善一线风险分层和早期识别疾病复发，最近发表的两项小型研究的结果也支持这一假设。

我们假设，在局部晚期黑色素瘤患者队列中，定制的肿瘤知情 ctDNA 检测可以识别 MRD 患者，预测复发，有助于为辅助治疗决策提供信息。

研究方法

晚期肿瘤中连续ctDNA监测作为预测生物标志物（SAMBA）是一项前瞻性研究，由玛格丽特公主癌症中心牵头，研究者发起（NCT03702309），已获得机构研究伦理委员会的批准（#19-5694）。在这项研究中，在标准监测随访或辅助治疗（靶向或免疫治疗）期间，前瞻性地从高危黑色素瘤患者（IIB期-手术切除的IV期，根据美国癌症联合委员会第 8 版）中采集纵向血样。采集时间点包括标志性时间点（完成局部治疗后）和每 3-6 个月一次（大致与影像学评估时间同步），最长 2 年。在可行的情况下，在局部治疗前和疾病进展时收集额外的血液样本（研究方案总结在图 1 中）。

图1

RaDaR® 是一种高灵敏度的下一代测序（NGS）检测，使用肿瘤知情方法检测患者血液中的 ctDNA。从福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织样本中提取 DNA，进行全外显子组测序（WES），识别肿瘤特异性变异。使用专有算法为每个特定患者确定最适合灵敏检测血浆 ctDNA 的一组变异。变异选择与其可操作性无关。

研究结果

患者特征

2018 年 7 月至 2022 年 4 月期间，66 例患者入组SAMBA，收集了 276 份纵向样本用于分析。患者特征总结于表 1。中位年龄为 65 岁（范围 27-87 岁），71% 为男性。大多数患者为 III 期疾病（46，70%），其次是切除的 IV 期（13，20%）和 II 期疾病（7，10%）。皮肤黑色素瘤是最常见的亚型（51，77%），其次是原发灶不明黑色素瘤（6，9%）、黏膜黑色素瘤（5，8%）和肢端黑色素瘤（4，6%）。分别在 28 例（42%）和 16 例（24%）病例中观察到 BRAF 和 NRAS 突变。中位随访时间为 39 个月 [95% 置信区间（CI）27-87 个月]。7 例患者（11%）接受了新辅助全身治疗（3 例免疫治疗，3 例靶向治疗，1 例参加临床试验）。所有患者（100%）均接受手术切除，15 例（23%）接受了术后放疗。大多数患者接受了抗 PD-1 ICI 辅助治疗（41，62%），14 例（21%）未接受任何全身治疗。在其余患者中，8 例（12%）接受了辅助靶向治疗，3 例（5%）参加了随机接受免疫治疗或安慰剂治疗的临床试验。22 例患者（33%）在随访期间出现疾病进展；中位随访时间为 39 个月（范围 6-58 个月）。估计的 2 年 OS 为 84%（95% CI 75%-94%），2 年 RFS 为 68%（95% CI 58%-81%）。

表1

术前和术后血浆样本的ctDNA阳性率

共分析了来自 66 例患者的 276 份血浆样本。每位患者的中位血浆样本数为 4（范围 1-9）。其中，来自 19 例患者（29%）的 35 份（13%）样本通过 RaDaR 检测到 ctDNA。在至少一份血浆样本 ctDNA 阳性的患者中，9/19（47%）、5/19（26%）和 5/19（26%）患者分别为 BRAF 突变阳性、NRAS 突变阳性或 BRAF/NRAS 野生型。在 19 例至少一份血浆样本 ctDNA 阳性的患者中，14 例（74%）为 IIIB-IIID 期疾病，5 例（26%）为 IV 期疾病。12 例 IIB-IIIA 期黑色素瘤患者中，无人在任何时间点 ctDNA 阳性（图2）。在至少一份血浆样本 ctDNA 阳性的人群中，最常见的黑色素瘤亚型是皮肤黑色素瘤（15 例患者，79%），其次是原发灶不明黑色素瘤（3 例患者，16%）和黏膜黑色素瘤（1 例患者，5%）。

图2

19/66 例患者（29%）有根治性手术前采集的血浆样本。其中 8 例（42%）ctDNA 阳性，中位估计变异等位基因分数（eVAF）为 0.0337%（范围 0.00127%-2.52%）（图 2）。65/66 例患者（99%）有完成局部治疗后 3 个月内、全身治疗或监测随访开始之前收集的标志性时间点血浆样本。其中 6 例（9%）通过 RaDaR 检测到 ctDNA，中位 eVAF 为 0.0437%（图 3A）。57 例接受辅助全身治疗（44/57，77%）或监测随访（13/57，23%）的患者至少有一份额外的纵向血浆样本。每位患者的中位术后血浆样本数为 4（范围 1-8）。

图3

在 22 例疾病复发患者中，18/22（82%）出现远处转移，4/22（18%）仅局部复发。18 例远处复发患者中有 12 例（67%）在复发前 6 个月内至少采集了 1 份血浆样本。其中，8/12（67%）通过 RaDaR 检测到 ctDNA。在影像学进展前6个月内未检测到ctDNA的4例患者中，2例仅出现脑转移，另外2例分别出现肺和肝转移以及肝和淋巴结转移。

4 例仅局部疾病复发的患者中有 3 例在复发日期前 6 个月内采集了血浆样本。3 例患者中只有 1 例在局部复发时 ctDNA 阳性（1/3，33%）。

术后ctDNA用于识别复发风险较高的患者及检测微小残留病灶

术后第一次样本（标志性时间点） ctDNA 阳性患者的 OS 显著短于术后 ctDNA 阴性患者 [中位 22.7 个月vs未达到，风险比（HR）6.04（1.54-23.58）P = 0.01]（图 3A）。术后 ctDNA 阳性与阴性患者的 RFS 没有显著差异 [中位 15.7 个月vs未达到，HR 2.73（0.92-8.15）P = 0.07]（图 3B）。仅考虑全身复发患者时，观察到标志性时间点 ctDNA 阳性和阴性患者的 RFS 存在显著差异 [中位 13.3 个月vs未达到，HR 3.77（1.23-11.55），P = 0.02]（图 3C）。标志性时间点 ctDNA 阳性的 6 例患者均被诊断为 III 期或 IV 期疾病。其中 2 例接受了辅助免疫治疗（患者 20 和 58），1 例接受辅助靶向治疗（患者 4），1 例接受新辅助免疫治疗（患者 27），1 例接受新辅助靶向治疗和辅助免疫治疗（患者 86），1 例未接受全身治疗（患者 16）（图 2）。接受辅助免疫治疗的2例患者仅在随后的样本中 ctDNA 清除。其中一例患者（患者 58）在标志性时间点 9 个月后再次 ctDNA 阳性，患者随后出现疾病复发。另一例患者（患者 20）保持 ctDNA 阴性，术后 51 个月无疾病复发。接受新辅助靶向治疗和辅助免疫治疗的患者（患者 86）只有标志性时间点样本；他在术后 12 个月的最近一次随访中仍然没有疾病复发。接受辅助靶向治疗的患者（患者 4）只有2份 ctDNA 样本：一份在标志性时间点采集，另一份在 6 个月时，此时疾病复发；两份样本均为 ctDNA 阳性。未接受全身治疗的患者（患者 16）也只有2份 ctDNA 样本，一份在标志性时间点，另一份在疾病进展时（标志性时间点后 3 个月），均为 ctDNA 阳性（ctDNA 样本收集时间和出现疾病进展的患者 4、16 和 58 的临床特征在“ctDNA 动态变化用于早期识别疾病复发”部分中详细描述）。在接受辅助全身治疗的患者中，标志性时间点样本阳性和阴性患者的 RFS 无显著差异（中位 23.1 个月vs 50.8 个月，P = 0.664）

关于标志性时间点 RaDaR ctDNA 检测在预测 RFS 方面的累积灵敏度和动态特异性，在 6、12、18 和 24 个月时，灵敏度/特异性/阳性预测值/阴性预测值如下：6 个月（25%，92.9%，33.3%，89.8%）、12 个月（18.7%，93.6%，49.1%，77.7%）、18 个月（16.5%，94.7%，55.1%，74.3%）和 24 个月（20.7%，97.1%，76.9%，72.1%）。

术前ctDNA识别全身复发风险较高的患者

在有术前 ctDNA 样本的患者中，11 例术前 ctDNA 阴性患者（中位随访 23.3 个月）无人死亡，8 例术前 ctDNA 阳性患者（中位随访 27.9 个月）中有 2 例死亡。术前 ctDNA 阳性与阴性患者的 OS（未达到vs未达到，P = 0.13）或 RFS [15.2 vs未达到，HR 3.15（0.78-12.70），P = 0.11] 没有显著差异。然而，术前 ctDNA 阳性患者的全身 RFS 显著较短 [HR 9.72（1.17-80.98），P = 0.036]。

ctDNA动态变化用于早期识别疾病复发

标志性时间点后血液样本出现 ctDNA 阳性的患者均经历了疾病进展（图 2）。10 例患者在影像学进展前 ctDNA 呈阳性（图 2 和 4）。在这些患者中，检测到 ctDNA 阳性比疾病复发早中位 128 天（范围 8-406 天）。这 10 例患者的 ctDNA 动态变化和临床病史如下。

图4

患者 4：最初诊断为 BRAF 突变 IVb 期皮肤黑色素瘤，经活检证实肺结节转移，接受根治性放疗。随后接受辅助靶向治疗。标志性时间点 ctDNA 阳性，eVAF 为 0.0026%。6个月后，患者被诊断为脑转移。在进展时进行的 ctDNA 分析显示持续 ctDNA 阳性，eVAF 升高至 0.0321%。

患者 16：诊断为 BRAF 突变 IIIC 期皮肤黑色素瘤，接受监测，标志性时间点 ctDNA 阳性（eVAF 为 0.0205%）。术后 3 个月，影像学检查发现局部进展至淋巴结。在进展时 ctDNA 呈阳性（eVAF 为 0.12%）。

患者 27：诊断为 BRAF 和 NRAS 野生型 IV 期皮肤黑色素瘤（大腿复发移行不可切除病变）。患者开始抗 PD-1 ICI 新辅助治疗。免疫治疗 3 个周期后采集的术前血浆样本 ctDNA 阳性（eVAF 1.29E-02 %eVAF）。在手术切除时，ctDNA 阴性；然而，在接下来的几周内，ctDNA迅速上升，标志性时间点样本的 %eVAF 达 1.23E-01。术后 4 个月，患者被诊断为全身进展。

患者 32：诊断为 BRAF 突变 IIIC 期皮肤黑色素瘤。术后，患者开始抗 PD-1 ICI 辅助治疗。标志性时间点样本 ctDNA 阴性。3 个月时，ctDNA 转为阳性（%eVAF 3.66E-02），几天后，影像学再分期证实疾病进展。

患者 58：诊断为 NRAS 突变 IIIB 期皮肤黑色素瘤。术前和标志性时间点 ctDNA 均呈阳性（%eVAF 分别为 2.52 和 0.053）。患者接受抗 PD-1 ICI 辅助治疗，ICI 治疗后 3 个月和 6 个月时，ctDNA 清除。在标志性时间点后 9 个月，再次检测到 ctDNA（0.59 %eVAF）。术后 11 个月，影像学检查发现新的肝脏病变。活检结果为癌症阴性，患者继续免疫治疗，肝脏病灶缩小，ctDNA 水平略有下降（%eVAF 0.22）。术后约 23 个月，患者出现明显的影像学疾病进展。

患者 60：诊断为 CDKN2A 突变 IIIB 期皮肤黑色素瘤，接受抗 PD-1 ICI 辅助治疗。在标志性时间点，ctDNA 阴性。术后 7 个月，影像学显示疾病进展，出现肝脏和骨骼转移。进展前 2 个月收集的血浆样本分析显示 ctDNA 阳性（0.0073 %eVAF）。影像学进展时 ctDNA 呈阳性，eVAF 为 0.0694%。

患者 64：诊断为 BRAF 突变 IIIC 期皮肤黑色素瘤，接受抗 PD-1 ICI辅助治疗。标志性时间点血浆样本 ctDNA 阴性。其他所有四份血浆样本（3、5、7 和 10 个月时）均为 ctDNA 阳性（%eVAF 1.5、1.5、0.2 和 0.2）。术后 10 个月影像学显示疾病进展。

患者 70：诊断为 NRAS 突变 IIIC 期皮肤黑色素瘤；接受抗 PD-1 ICI辅助治疗。在标志性时间点和 3 个月时，ctDNA 阴性。然而， 在术后 6 个月时，ctDNA 转为阳性，eVAF 为 0.00271%，并在 9 个月和 12 个月时继续升高。该患者在检测到 ctDNA 阳性后 1 个月和 2 个月分别有局部和全身进展的迹象。

患者 73：诊断为 NRAS 突变 IIIB 期原发灶不明黑色素瘤。术前样本 ctDNA 阳性（eVAF 7.15E-02%），标志性时间点样本 ctDNA 阴性。术后接受抗 PD-1 ICI 辅助治疗。3 个月时，ctDNA 阳性（%eVAF 2.60E-03）。约 5 个月后，患者被诊断为影像学 PD，出现淋巴结转移。

患者 79：诊断为 NRAS 突变 IIIC 期皮肤黑色素瘤，接受抗 PD-1 ICI辅助治疗。在标志性时间点，ctDNA 为阴性，患者在术后 5 个月出现局部进展，在 11 个月时出现全身进展，转移至骨和肺。在全身进展前约 2 个月检测到 ctDNA 阳性（%eVAF 10.5）。

在 22 例疾病复发患者中，有 7 例（32%）所有检测的血浆样本均为 ctDNA 阴性，包括 4 例全身进展患者。其中 2 例（患者 8 和患者 50）仅在标志性时间点采集血浆，这两例患者均在标志性时间点后 3 个月内复发。另外2例患者（患者 37 和患者 82）分别在标志性时间点后 1 个月和 6 个月出现影像学疾病复发。

讨 论

本研究显示，在接受根治性治疗的局部晚期黑色素瘤患者中，29% 的患者检测到 ctDNA 阳性，其中 9% 在标志性时间点 ctDNA 阳性。该时间点 ctDNA 阳性与较差的 OS 和全身 RFS 相关。这些结果与现有的黑色素瘤 ctDNA 研究一致，进一步证实了根治性治疗后 ctDNA 阳性的不良预后意义。值得注意的是，在未接受辅助治疗的患者中，ctDNA阳性的影响更为显著，提示全身治疗可能挽救一部分容易复发的高危个体。然而，然而，由于样本量有限，在下结论时需谨慎。

在有术前血浆样本的患者中，我们观察到术前 ctDNA 阳性与较短的全身 RFS 相关。我们的结果与既往文献数据一致。Lee 等人报道，在接受完整淋巴结清扫术的患者中，术前 ctDNA 阳性与较差的临床结局相关，无论疾病分期如何。

我们的方法采用了RaDaR，这是一种定制的 NGS 技术，无需特定的驱动突变。这与大多数黑色素瘤ctDNA研究不同，那些研究大多使用靶向特定突变的微滴式 PCR（dPCR）。在本研究中，26% 的 ctDNA 阳性患者为 BRAF 和 NRAS 野生型，凸显了该技术更广泛的适用性，尤其是对于通常不携带驱动突变的非皮肤黑色素瘤。

标志性时间点 ctDNA 检测的灵敏度约为 20%，但其临床特异性高达 ∼94%。这些数字与大多数黑色素瘤 ctDNA MRD 研究一致。例如，Long 等人使用另一种肿瘤知情 ctDNA 检测在局部晚期黑色素瘤患者中检测多达 200 种变异（Invitae 个性化癌症监测），24 个月时检测复发的灵敏度为23%，特异性为 88%。Eroglu 等人的研究使用了最多 16 种变异（Signatera），报告了 83% 的更高灵敏度。这项研究包括 69 例黑色素瘤患者，其中只有 30 例接受了局部治疗，其他病例为无法切除疾病。尽管这项研究中只有 6 例复发（相比之下，我们研究中有 18 例复发），结果令人鼓舞，但由于这些数字非常小，新的复发可能会显著影响结果，因此应仔细跟踪这些数据。Weber 等人最近发表的研究纳入了接受帕博利珠单抗单药或联合个性化RNA疫苗辅助治疗的高危黑色素瘤患者，使用RaDaR检测微小残留病灶。作者发现，标志性时间点 ctDNA 阳性的患者有无复发生存期较短的趋势，这与我们的结果一致。

与其他已发表的研究相比，我们的研究人群中罕见黑色素瘤亚型患者的比例更高。只有 1/5 的黏膜黑色素瘤患者和 0/4 的肢端黑色素瘤患者至少有一份样本ctDNA阳性。尽管患者数量较少，但这一观察结果可能提示，ctDNA 在罕见黑色素瘤亚型中的灵敏度较低。有趣的是，术前 ctDNA 阳性的黏膜黑色素瘤患者（患者 59，见图 4）是该组中唯一出现疾病复发的患者。

与本研究结果不同，在其他癌症（如局部晚期头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌和非小细胞肺癌）中，RaDaR 检测 MRD 的灵敏度高达 100%。Mittal 等人的系统综述探索了在多种肿瘤类型和不同 ctDNA 技术中，根治性治疗后 ctDNA 检测 MRD 的效用，标志性时间点ctDNA的汇总灵敏度为 58.3%。在黑色素瘤 MRD 检测中 ctDNA 灵敏度较低的原因仍然不明确。我们推测，即使在局部晚期疾病中，黑色素瘤脱落的 ctDNA 也有限，可能是由于其皮肤/淋巴结位置，使得低于当前方法的阳性阈值。Al-Mondhiry 等人的研究支持这一假设，该小型研究纳入了具有卫星/移行或淋巴结转移的 III 期黑色素瘤。发现 14 例患者中只有 4 例（28%）术前 ctDNA 阳性。值得注意的是，所有 ctDNA 阳性病例均淋巴结负荷 >1.5 cm，提示在仅淋巴结疾病中，检测到 ctDNA 需要一定的最小疾病负荷。相反，在我们的队列和 Brunsgaard 等人的研究中，28 42% 和 46% 的患者在术前检测到 ctDNA，提示淋巴结和卫星灶可能起到“庇护所”的作用。

重要的是，10 例患者在传统影像学之前检测到 ctDNA 阳性，中位提前时间为 128 天。在 Brunsgaard 等人发表的一项小型研究中，使用 Signatera 进行定制 ctDNA 检测，3/6 的患者在疾病复发之前检测到 ctDNA。据我们所知，SAMBA 是规模最大的的研究，表明了在高危黑色素瘤患者中使用定制 ctDNA 早期识别疾病复发的可能性。在影像学 PD 之前拦截疾病进展的能力为改变治疗提供了一个窗口，有可能导致更好的肿瘤学结局。

本研究有几个局限性。首先，它与标准管理同时进行，尽量减少患者的手术负担。因此，用于 ctDNA 分析的采血通常仅每 3-4 个月进行一次，这可能会限制 ctDNA 更早拦截疾病复发的能力。此外，辅助治疗方案的决策基于患者的偏好和医生的建议。缺乏随机化可能会影响 RaDaR 的准确性分析。其次，每位患者分析的中位血浆样本数为 4。这主要是由于 2019 新冠（COVID-19）爆发，为了优先保障患者安全并降低传染风险，当时血液样本采集中断了几个月。已知纵向采样增加通过 ctDNA 检测到 MRD 的可能性，这可能是观察到的总体检出率较低的原因。最后，不到一半的患者收集了根治性治疗前样本，影响结果的解读。

尽管存在这些局限性，本研究仍强调了 ctDNA 作为预测工具的潜力，并倡导未来的临床试验探索其对于指导治疗决策的作用。本研究结果导致了研究者发起的 CLEAR-Me 试验的开展。CLEAR-Me 是一项 II 期试验，根治性手术后的高危黑色素瘤患者预先筛查是否可检测到ctDNA，若ctDNA呈阳性，则按2 : 1的比例随机分配接受仅抗PD - 1药物或联合抗淋巴细胞激活蛋白3辅助治疗。如果正如 SAMBA 研究显示的那样，ctDNA 分析可以识别生存预后较差的患者，那么与当前的标准治疗相比，多药辅助治疗或可改善患者的结局。这项干预性研究表明了 ctDNA 的潜在应用，也许有助于新型治疗策略的实施，改善癌症患者的治疗。

参考文献：

S. Genta买卖股票平台, D.V. Araujo, K. Hueniken, C. Pipinikas, R. Ventura, P. Rojas, G. Jones, M.O. Butler, S.D. Saibil, C. Yu, A. Easson, A. Covelli, M.B. Sauder, C. Fournier, Z. Saeed Kamil, P. Rogalla, D.P. Arteaga, O. Vornicova, P. Spiliopoulou, T.P. Muniz, L.L. Siu, A. Spreafico, Bespoke ctDNA for longitudinal detection of molecular residual disease in high-risk melanoma patients, ESMO Open, Volume 9, Issue 11, 2024, 103978, ISSN 2059-7029, https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2024.103978.

发布于：江苏省

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